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败血症是一种由致病微生物引发的免疫过度激活和氧化应激失调引起的全身性炎症综合征，最终发展为多器官功能障碍综合征，是重症监护病房患者死亡的主要原因，约占每年全球死亡人数的20%，已经被世界卫生组织确定为全球重点卫生问题。焦亡 (炎症因子风暴) 和细胞凋亡是导致败血症高死亡率的两个最重要的因素。LPS侵入机体后，激活NF-κB炎症通路，并诱导形成完整的、活跃的NLRP3炎性小体，激活焦亡途径并放大炎症反应。炎症反应进一步刺激ROS的大量产生以及线粒体位点的钙离子超载，致使线粒体功能障碍和能量合成受阻，激活随后的线粒体凋亡从而加速器官衰竭。目前，数百种正在研究的候选药物仅针对败血症的单一靶点，这不足以治疗具有复杂发病机制的败血症，因此，开发同时作用于多个靶点的药物势在必行。 为了进一步促进多靶点治疗在败血症中的应用，来自中国海洋大学的何治宇教授和于良民教授团队设计了以中空介孔聚多巴胺纳米颗粒 (HMPDA) 为载体，负载烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 和钙离子螯合剂1,2-双 (2-氨基苯氧基) 乙烷-N,N,N`,N`-四乙酸四乙酸甲酯 (BA-AM)，并在其外层修饰炎症靶向肽LSALT的纳米制剂 (HMPDA@BA/NAD + @LSA NPs)。靶向肽LSALT与炎症部位高表达的二肽酶 (DPEP1) 特异性结合使纳米颗粒在损伤器官内富集。HMPDA在炎症微酸性环境中解聚，释放BA-AM和NAD + ，从而协同发挥载体HMPDA的抗氧化作用，NAD + 的ATP供能作用及抗焦亡作用，BA-AM的钙离子螯合功能，促进了细胞内氧化应激稳态以及线粒体功能的恢复，进一步抑制了细胞凋亡和细胞焦亡。 通过软模板法在碱性条件下制备了超小的HMPDA，粒径为60 nm左右，空腔直径和孔径分别为20.4 nm和11.0 nm。HMPDA表现出高载药量（NAD+载药量为38.3%，BA-AM载药量为23.8%），以及在PBS缓冲液中的优良稳定性（7天，~ 75 nm）。HMPDA@BA/NAD + @LSA纳米制剂进入机体后通过特异性结合炎症部位高表达的DPEP1靶向到受损器官。在LPS诱导的败血症小鼠模型中，经HMPDA@BA/NAD + @LSA NPs治疗后，败血症小鼠的存活率从18.8%提升到68.8%，并且其器官水肿程度、肝功能、肾功能、组织氧化应激水平均显著改善，与正常小鼠相比无显著差异。此外，HMPDA@BA/NAD + @LSA NPs治疗组各脏器未见明显病理改变或凋亡（肝脏、肾脏、肺部TUNEL阳性凋亡率比例分别由52.1%、51.3%、59.5%下降至15.2%、13.4%、11.4%），说明该纳米制剂可有效抵抗细胞凋亡，防止脏器病理生理进一步恶化。 在分子水平上探究了制剂的治疗作用，HMPDA@BA/NAD + @LSA NPs可以全面阻断败血症的三个阶段，即精确抑制细胞焦亡通路 (NF-κB-NLRP3-ASC-Casp-1)，炎症通路 (IL-1β，IL-6，TNF-α) 和线粒体凋亡通路 (Bcl-2/Bax-Cyt-C-Casp-9-Casp-3) 的激活，从而恢复细胞内稳态。该纳米制剂可减轻LPS引起的炎症风暴，有效抑制细胞焦亡途径和线粒体凋亡途径，拯救处于“濒临死亡”状态的细胞，使器官功能迅速恢复到正常水平。此外，未观察到该制剂对正常小鼠的急性心血管副作用。综上所述，该纳米制剂在败血症所致多器官功能衰竭的治疗中具有重要的临床应用价值。 WILEY 论文信息： Rapidly inhibiting the inflammatory cytokine storms and restoring cellular homeostasis to alleviate sepsis by blocking pyroptosis and mitochondrial apoptosis pathways Jiahui Yana,b?, Jingwen Zhanga,b ?, Yanan Wanga,b, Hong Liua,b, Xueping Suna,b, Aixin Lia,b, Pengfei Cuic, Liangmin Yua,b*, Xuefeng Yana,b, and Zhiyu Hea,b* Advanced Science Advanced Science 期刊简介 Advanced Science 是Wiley旗下创刊于2014年的优质开源期刊，发表材料科学、物理化学、生物医药、工程等各领域的创新成果与前沿进展。期刊为致力于最大程度地向公众传播科研成果，所有文章均可免费获取。被Medline收录，PubMed可查。最新影响因子为17.521，中科院2021年SCI期刊分区材料科学大类Q1区、工程技术大类Q1区。 AdvancedScienceNews Wiley旗下科研资讯官方微信平台 分享前沿资讯 ｜聚焦科研动态 发表科研新闻或申请信息分享，请联系：ASNChina@Wiley.com 责任编辑： |
